Российский фармацевтический рынок, занимает одно из лидирующих мест в мире по темпу роста - более 12% ежегодно. Основная цель, которая стоит перед отечественным производителем в настоящее время - повышение собственной конкурентоспособности. Именно она закреплена в качестве основной цели в принятой стратегии развития фармацевтической промышленности. Для ее достижения необходимо решить несколько задач. Среди них оптимизация государственного регулирования цен в целях повышения доступности отечественных лекарственных средств, во-вторых, - повышение качества производимой продукции и, в-третьих - сохранение и расширение ассортимента отечественных лекарственных средств и единиц медицинской техники.

Главное препятствие в развитии медицинской промышленности — узость внутреннего рынка и слабые позиции российских производителей на внешнем рынке. Российский рынок медицинских изделий мал для генерации денежных средств в масштабе, необходимом для финансирования и реализации новых разработок. Необходимо на уровне государства принять систему мер по стимулированию развития данной отрасли. Необходимо обеспечить условиях, в которых производитель сможет не только разрабатывать новые технологии, но и внедрять их на внутреннем и внешнем рынках. Именно эти вопросы предполагается обсудить на заседании круглого стола «Государственная политика в развитии фармацевтической промышленности и медицинской техники», который состоится в рамках Пятого Национального Конгресса «Приоритеты развития экономики: Модернизация промышленности России». Организация и проведение Конгресса поручено Национальному Агентству стратегических проектов - говорит Генеральный директор Агентства Ксения Леонидовна Лысцова.

Пятый Национальный Конгресс «Приоритеты развития экономики: Модернизация промышленности России» состоится 8 октября 2010 года в ГК «Президент-Отель». Это ожидаемое общественно-экономическое событие 2010 года в России. Ежегодно в Конгрессе участвуют представители Администрации Президента РФ, профильных министерств и ведомств Правительства РФ, Совета Федерации ФС РФ и Государственной Думы ФС РФ, главы регионов России, руководители экспертных сообществ, научных кругов, крупнейших общественных организаций, ведущих компаний, деловые и общественно-политические СМИ.

Министерство здравоохранения Украины

Луганский Государственный медицинский университет

Кафедра технологии и организации экономики фармации.

Зав.каф. Гудзенко А.П .

Курсовая работа

с аптечной технологии лекарств

на тему: «Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии»

Выполнил студент : 3 курса, 58 гр., фарм.факультета, Юрчило В.А

Научный руководитель: Кучеренко Н.В.

2007

ПЛАН

Введение

1.1.Пути поиска и разработки новых средств.

2.Пути совершенствования традиционных лекарств.

2.1.Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего.

2.2.Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем.

5.Основные направления усовершенствования супозиторных лекарств.

6.Новые твёрдые лекарственные формы пролонгированного действия.

Вывод

Список литературы

Введение

Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связа­ны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совер­шенные и производительные технологические процессы, резко уве­личивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции.

Технология оказывает значительное влияние на будущие эконо­мические показатели производства, требует разработки малоопера­ционных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, их макси­мальной механизации, автоматизации и компьютеризации.

Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику. Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологичес­кие режимы.

Таким образом, технологии получили новые современные мето­ды определения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является наглядным примером того, как наука пре­вращается в непосредственную производительную силу.

В результате возросшей роли и возможностей технологии не­обычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых резуль­татов научных исследований до их реализации в промышленном производстве.

Перспективы развития фармацевтической технологии определяют­ся требованиями современной фармакотерапии, которые предпола­гают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них минимума лекар­ственных субстанций, не обладающих побочными действиями. В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофар­мации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологичес­ких процессов. Этим объясняется широкое распространение и уг­лубление биофармацевтических исследований во многих странах.

Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение "судьбы" лекарст­венных средств в организме - это лишь первый этап решения сформулированной выше задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе произ­водства и применения лекарственных препаратов с целью ликвида­ции таких их недостатков, как короткий срок действия; неравномер­ное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; от­сутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др.

Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают оптимальную биологическую доступность действую­щих веществ. Следовательно, к современным лекарствам могут относиться и традиционные, например, таблетки, мази, суппозито­рии и др., если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.

К первоочередным задачам фармацевтической технологии следу­ет отнести повышение растворимости труднорастворимых лекарст­венных веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомо­генных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направлен­ного действия с заданными фармакологическими свойствами.

Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической технологии. Разработанные лекарст­венные системы с регулируемым высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного эффекта, длительно удерживать постоянный уровень их терапевтической концентрации в плазме крови. Как показала практика, использование таких лекар­ственных систем дает возможность уменьшить курсовую дозу, уст­ранить раздражающее действие и передозировку лекарственных веществ, уменьшить частоту проявлений побочных эффектов.

Особого внимания заслуживают так называемые терапевтические системы для перорального и трансдермального применения (см. гл. 9), номенклатура которых во многих странах с каждым годом расширяется.

Наиболее перспективны в области современной фармакотерапии терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ к органам, тканям или клеткам. Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать. Около 90% лекарственных веществ, применяемых в настоящее время, не достигает цели, что свидетель­ствует об актуальности данного направления в фармацевтической технологии.

Терапевтические системы с направленной доставкой лекарствен­ных веществ принято подразделять на три группы:

· носители лекарственных веществ первого поколения (микрокап­сулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введе­ния вблизи определенного органа или ткани;

· носители лекарственных веществ второго поколения (нанокап-сулы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени - тканях, богатых клет-

· коми ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизо-лоном, инсулином, простагландинами; наносфер с цитостатика-ми, кортикостероидами; изучаются липосомы для доставки фер­ментов, хелатирующих и химиотерапевтических, противовоспа­лительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) ве­ществ;

· носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высо­кого уровня избирательного действия и направленной их доставки.

Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени могут быть использованы магнитоуправляемые сис­темы. Создавая в органе депо лекарственного вещества, они могут пролонгировать его действие.

1.Создание, доклиническое изучение и доклинические испытание лекарств.

Основной источник получения лекарств из растительного, жи­вотного и минерального сырья, существовавший с древних времен, в середине XIX века вытесняется лекарственными субстанциями, полученными с помощью химического синтеза, существующего по сегодняшний день. В начале XX века приобрел распространение способ получения субстанций в виде антитоксических, антимикроб­ных сывороток и профилактических вакцин. В 40-х годах была разработана технология антибиотиков и сульфаниламидов. 70-е годы ознаменовались развитием биотехнологии, которая, стреми­тельно развиваясь, в настоящее время выдвинулась на передний край научно-технического прогресса.

За последние 20 лет значительно расширились возможности и эффективность лекарственной терапии, что обусловлено созданием и внедрением в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств и, в первую очередь таких высокоэффек­тивных, как антибиотики и сульфаниламиды нового поколения, а также психотропные, гипотензивные, противодиабетические и др. Номенклатура лекарств, применяющихся в медицинской прак­тике, обновилась на 60-80% и насчитывает свыше 40 тыс. наиме­нований индивидуальных и комбинированных составов. Этому способствовали прежде всего фундаментальные успехи химиче­ских, фармацевтических, медико-биологических и других смежных наук, обеспечивших дальнейшее развитие фармацевтической от­расли.

1.1. Пути поиска и разработки новых лекарственных средств (препаратов)

Создание новых лекарственных субстанций и препаратов - про­цесс весьма трудоемкий и дорогостоящий, в котором участвуют представители многих профессий: химики, фармацевты, фармако­логи, токсикологи, врачи-клиницисты, биологи и др. Эти совмест­ные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Так, из 7 тысяч синтезированных соединений только одно становится ле­карственным средством.

Для поиска новых синтетических лекарственных субстанций или субстанций из лекарственного растительного сырья еще не разрабо­таны устойчивые теории.

Общепринятым каноном целенаправленного поиска синтезиро­ванных лекарственных средств является установление связей между фармакологическим действием и структурой с учетом их физико-химических свойств. В настоящее время поиск новых лекарственных средств (по А.Н.Кудрину) ведется по следующим направлениям.

Эмпирическое изучение БАВ основано на представлении, что многие вещества обладают определенной фармакологической ак­тивностью. В основе этого изучения лежит метод "проб и оши­бок", с помощью которого фармаколог определяет принадлеж­ность полученных веществ к той или иной фармакотерапевтиче-ской группе. Затем среди них отбираются наиболее активные вещества и устанавливается степень их специфической активнос­ти и токсичности по сравнению с существующими лекарственны­ми средствами - аналогами по действию. Такой путь отбора фармакологически активных веществ получил название скринин­га. Это весьма дорогой и трудоемкий метод, так как приходится иметь дело с большим количеством различных биологически активных веществ.

Модификация структур существующих лекарственных средств - весьма распространенное направление. Химики заменяют в сущест­вующем соединении один радикал другим, например, метальный этильным, пропильным и другими алкильными радикалами с более высокой молекулярной массой или, наоборот, вводят в состав исходной молекулы новые химические элементы, в частности гало­гены, нитрогруппы, или производят иные модификации основной структуры. Этот путь позволяет изменить структуру молекулы веще­ства, что приводит к изменению его активности, уменьшению отрицательных свойств и токсичности, придает совершенно новую направленность терапевтическому действию.

По мере развития науки стало совершенно очевидным, что оптимальный поиск новых лекарственных средств должен бази­роваться на выявлении БАВ, участвующих в процессах жизнеде­ятельности, на раскрытии патофизиологических и патохимиче-ских процессов, лежащих в основе патогенеза различных заболе­ваний, а также на углубленном изучении механизмов фармаколо­гического эффекта. В подходах к скрининговым исследованиям должен лежать не метод случайных наблюдений, а направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и предполагаемой активностью.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия в нужном для исследователя аспекте. Целенаправленный синтез ве­ществ труднее осуществлять в новых химических классах соедине­ний ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. Далее в избранное основное вещество вводят различные радикалы. Очень важно получить вещество, растворимое в воде и жирах, чтобы оно могло всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в органы и затем вступить в связь с клеточными мембрана­ми или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с биомолекулами. представлены наиболее часто встречающиеся в лекар­ственных веществах радикалы и их сродство к воде и липидам. С помощью указанных и аналогичных им радикалов можно повысить лечебную активность липотропных веществ. Например, введение фтора в молекулу психотропных средств фенотиазинового ряда и в молекулу глюкокортикоидных гормонов существенно повышает их активность. Поиск новых биологически активных веществ дает удовлетвори­тельные результаты при синтезе антагонистов тех веществ, которые участвуют в жизнедеятельности организма (медиаторы, витамины, гормоны) или являются незаменимыми участниками биохимиче­ских процессов (субстраты ферментов, коферменты и др.).

При синтезе новых лекарственных веществ их фармакологиче­ская активность определяется не только размерами и формой моле­кулы, но и в значительной степени стерическими факторами, кото кото­рые влияют на положение молекул в пространстве. Например, транс-амин (транилципромин) оказывает антидепрессивное действие

с возбуждающим эффектом. Его геометрический изомер - цис-амин сохраняет антидепрессивное действие, но при этом у него исчезает возбуждающий эффект и появляется противоположный ему транквилизирующий компонент действия, являющийся весьма ценным в практическом отношении.

У изомеров может изменяться не только фармакологи­ческая активность, но и токсичность. Токсичность цис-амина по показателю LDso (на мышах) в 6 раз меньше, чем у транс-амина, поэтому при целенаправленном синтезе нового лекарственного ве­щества возникает необходимость изучения его изомеров.

Рондомизированный скрининг позволяет получить принципиально новые синтетические или природного происхождения вещества на основании скринингового исследования на животных с помощью набора тестов по изучению эффективности и безопасности новых соединений. В последнее время с помощью этого сложного скри­нингового исследования в медицинскую практику были внедрены психотропное средство антидепрессант - пиразидол, противовирус­ный препарат - арбидол и др.

Велика значимость в медицинской практике лекарственных суб­станций, полученных из растительного сырья, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с синтетическими веществами (более мягкое, часто пролонгированное действие); они, как правило, не вызывают аллергических осложнений.

Следует отметить, что поиск оригинальных лекарственных суб­станций не всегда экономически выгоден, особенно для слаборазви­тых стран, поскольку требует больших затрат на доведение их до производства, а высокая стоимость лекарств, изготовленных на основе этих субстанций, делает их недоступными для потребителя. Поэтому многие фармацевтические фирмы для создания лекарст­венных препаратов используют импортные субстанции, хорошо себя

зарекомендовавшие в медицинской практике и время патентной защиты которых истекло. Эти препараты называют генериками (ge-nerics). Примером такого подхода может быть производство септри-ма (английской фирмы "Welcome") и бисептола (польской фирмы "Polfa") на базе сульфаметоксазола (0,4 г) и триметоприма (0,08 г). Такой путь создания лекарств позволяет быстрее насытить ими рынок, значительно снизить экономические затраты на их создание, улучшив качество за счет более оптимального подбора вспомога­тельных веществ и технологических приемов.

Необходимо отметить, что стоимость препаратов-генериков ино­гда составляет 20-60% от стоимости аналогичных импортных лекарств.

Выявление новых свойств у лекарственных препаратов, уже при­меняющихся в клинике, путем тщательного наблюдения за их действием на различные системы организма. Таким образом было установлено гипотензивное свойство р-адреноблокаторов, проти-вотромбическая активность ацетилсалициловой кислоты.

Составление композиций комбинированных препаратов - один из путей поиска новых лекарств. Принципы, на основе которых созда­ются эти лекарства, могут быть различными.

Чаще всего в комбинированные препараты включают лекарст­венные вещества, оказывающие адекватное действие на причину заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбиниро­ванный препарат обычно включают лекарственные вещества в ма­лых или средних дозах, когда между ними существуют явления синергизма - взаимного усиления действия в виде потенцирования или суммирования. Комбинированные препараты интересны тем, что принципы синергизма, на основе которых они созданы, позво­ляют добиться лечебного эффекта при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Кроме того, введение малых доз лекарст­венных веществ не нарушает естественных защитных или компен­саторных механизмов, развивающихся в организме в ответ на бо­лезнь. К средствам, подавляющим отдельные звенья патологии, желательно добавлять лекарственные вещества, стимулирующие за­щитные силы организма.

В комбинированные препараты, регулирующие деятельность цен­тральной нервной системы, необходимо включать вещества, соот­ветственно влияющие на деятельность исполнительных органов - сердце, сосуды, почки и др.

Комбинированные препараты противомикробного действия со­ставляются из таких ингредиентов, каждый из которых повреждает разные системы размножения и жизнеобеспечения микробов.

В комбинированные препараты очень часто включаются допол­нительные ингредиенты, которые усиливают (расширяют) эффек­тивность основного вещества или устраняют его отрицательное действие. Так, комбинированный препарат "Солпадеин R", содер­жащий парацетамол и кодеин, обеспечивает более выраженный анальгизирующий эффект по сравнению с используемыми субстан­циями, взятыми отдельно, поскольку болевые импульсы "перекры­ваются" на всем протяжении от периферии до центра и наоборот (кодеин оказывает центральное действие, а парацетамол наряду с этим - периферическое). Кроме того, такое сочетание двух субстан­ций позволяет уменьшить их дозу, сохранив продолжительность и эффективность действия.

Для профилактики и лечения многих заболеваний, а также для повышения сопротивляемости организма к инфекциям и во многих других случаях используются поливитаминные препараты, часто содержащие микроэлементы. Их составы формируются с учетом назначения: поливитамины общего назначения ("Альвитил", "Вит-рум", "Дуовит", "Мегавит", "Мульти-табс", "Олиговит", "Супра-дин", "Юникап Ю" и др.); для профилактики заболеваний нервной и сердечно-сосудистой системы ("Биовиталь", "Мультивитамины плюс", "Желе Роял"); для профилактики кариеса ("Ви-Дайлин Ф", "Ви-Дайлин Ф-АДС с железом", "Витафтор"); для профилактики онкозаболеваний ("Детский антиоксидант", "Супрантиоксидант", "Триовит"); для применения в период беременности ("Гравинова", "Матерна", "Поливит нова вита", "Прегнавит"). Они имеют раз­личные лекарственные формы (таблетки, таблетки шипучие, драже, сиропы, капли, капсулы, растворы и т.д.), различный режим дози­рования и условия применения.

Широкий ассортимент комбинированных витаминных составов позволяет осуществить индивидуальный подбор лекарств для каж­дого конкретного случая.

1.2.Экспериментальное изучение и клинические испытания лекарств.

Реализация жесткого требования современной фармакотерапии - минимальной дозой лекарства обеспечить оптимальный терапевти­ческий эффект без побочных явлений - возможна лишь при тща­тельном изучении новых лекарственных препаратов на доклиническом и клиническом этапах.

Доклиническое (экспериментальное) изучение биологически ак­тивных веществ принято условно подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Эти исследования взаимозависимы и стро­ятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциального фармакологического веще­ства дают информацию для проведения последующих фармаколо­гических исследований, которые в свою очередь определяют сте­пень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта - будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы орга­низма, а также установление возможных побочных эффектов, свя­занных с фармакологической активностью.

Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии - и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Фармакологические исследования проводятся на моделях соот­ветствующих заболеваний или патологических состояний с приме­нением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз ве­ществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые пред­ставления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.

При токсикологических исследованиях фармакологического сред­ства устанавливается характер и выраженность возможного повреж­дающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.

1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также уста­новление фармакодинамики лекарственного средства.

2.Изучение острой токсичности средства при однократном при­
менении (введении) проводят с целью определения наличия побоч­
ных реакций при однократном приеме увеличенной дозы и установ­
лении причин летальности; широты терапевтического действия или
терапевтического индекса Эрлиха (отношение максимально перено­
симой дозы к максимальной терапевтической), что невозможно
установить в клинических условиях. При изучении острой токсич­
ности определяют показатель DLso для различных видов животных
и рассчитывают коэффициент видовой чувствительности по отно­
шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 или
близок к ней, то это свидетельствует об отсутствии видовой чувст­
вительности. Если же коэффициент значительно отличается от
единицы, это указывает на различную выраженность токсического
действия фармакологического средства на разные виды млекопита­
ющих, что необходимо учитывать при пересчете экспериментальной
эффективной дозы для человека.

3.Определение хронической токсичности соединения, которое
включает в себя повторные введения фармакологического средства
на протяжении определенного времени в зависимости от предпола­
гаемого курса его применения в клинике. Исследуемое средство
обычно вводят ежедневно в трех дозах: близкой к терапевтической,
предполагаемой терапевтической и максимальной с целью выявле­
ния токсичности. Во время эксперимента определяется объем по­
требления животными корма и воды, динамика их массы, изменение
общего состояния и поведения (реакций); проводятся гематологи­
ческие и биохимические исследования. По окончании эксперимента
животных забивают и проводят патоморфологические исследования
внутренних органов, мозга, костей, глаз.

4.Установление специфической токсичности фармакологи­
ческого средства (канцерогенное™, мутагенности, эмбриотоксич-
ности, гонадотоксичности, аллергизирующих свойств, а также спо­
собности вызывать лекарственную зависимость, иммунотоксичес-
кого действия).

Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям ин­формацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.

Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреля­ции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследова­ния проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.

Следует отметить, что аналогичная схема проведения лаборатор­ных (экспериментальных) исследований приемлема как для просто­го, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацев­тические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава.

Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методи­кам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) - Надлежащей лабораторной прак­тики (НЛП).

Доклинические исследования фармакологических веществ по­зволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмот­ря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективнос­ти и переносимости складывается только после проведения клини­ческих испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.

Клинические испытания новых лекарственных средств и пре­паратов должны проводиться с максимальным соблюдением тре­бований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентиру­ет планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длитель­ность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации иссле­дования.

При проведении клинических испытаний лекарственных пре­паратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.

Клинические испытания - систематическое изучение исследуемо­го препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде­ления его эффективности и безопасности.

Исследуемый продукт - фармацевтическая форма активного ве­щества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.

Спонсор (заказчик) - физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.

Исследователь - лицо, ответственное за проведение клини­ческого испытания.

Субъект испытания - лицо, участвующее в клинических испы­таниях исследуемого продукта.

Гарантия качества клинических испытаний - комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.

Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролирует­ся его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учрежде­ния. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клиничес­ких баз направляется следующая документация: представление, ре­шение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.

Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельст­вовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарст­венного препарата на людях.

В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на боль­ных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых пред­назначено данное лекарство.

Министерством здравоохранения утверждены методические ре­комендации по клиническому изучению новых лекарств, относя­щихся к различным фармакологическим категориям. Они разраба­тываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсужда­ются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.

Любое исследование на человеке должно быть хорошо органи­зовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испы­таний.

Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессио­нальные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать на­учные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.

Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для вра­чей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответст­венности, предусмотренной законодательствами этих стран.

Медико-правовые основы этой системы гарантируют как без­опасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методи­чески верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.

Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испыта­ния контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистичес­кой обработки полученных результатов (рис. 2.3).

Программа клинических испытаний проходит обязательную экс­пертизу в комиссии по вопросам этики.

Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добро­вольцы) должны получить информацию о сути и возможных послед­ствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в поряд­ке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного пер­сонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни паци­ента, а также по желанию пациента или его законного представите­ля, руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавлива­ются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекар­ства, а также нарушения этических норм.

Клиническая апробация генерических препаратов в Украине проводится по программе "Ограниченные клинические испытания" по установлению их биоэквивалентности.

В процессе клинических испытаний лекарства выделяют четыре взаимосвязанные фазы: 1 и 2 - дорегистрационные; 3 и 4 - пострегистрационные.

Первая фаза исследования проводятся на ограниченном числе больных (20-50 человек). Цель - установление переносимости ле­карственного препарата.

Вторая фаза - на 60-300 больных при наличии основной и контрольной групп и использовании одного или нескольких препара­тов сравнения (эталонов), желательно с одинаковым механизмом действия. Цель - проведение контролируемого терапевтического (пи­лотного) исследования препарата (определение диапазонов: доза - режим применения и, если возможно, доза - эффект) для оптималь­ного обеспечения дальнейших испытаний. Критериями оценки обыч­но служат клинические, лабораторные и инструментальные показатели.

Третья фаза - на 250-1000 человек и более. Цель - установить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность - эффектив­ность лекарственного препарата, определить его общую и относи­тельную терапевтическую ценность; изучить характер встречающих­ся побочных реакций, факторы, изменяющие его действие (взаимо­действие с другими лекарственными препаратами и др.). Испытания должны быть максимально приближенными к предполагаемым ус­ловиям использования данного лекарственного препарата.

Результаты клинического испытания заносятся в индивидуаль­ную стандартную карту каждого больного. В конце испытания полученные результаты суммируются, обрабатываются статисти­чески и оформляются в виде отчета (в соответствии с требованиями ГНЭЦЛС), который заканчивается аргументированными выводами.

Отчет о клинических испытаниях лекарственного препарата на­правляется в ГНЭЦЛС, где подвергается тщательной экспертизе. Ко­нечным результатом экспертизы всех поступивших в ГНЭЦЛС мате­риалов является инструкция по применению лекарственного препара­та, регламентирующая его применение в клинических условиях.

Лекарственный препарат может быть рекомендован к клини­ческому применению в том случае, если он эффективнее известных лекарств аналогичного типа действия; обладает лучшей переносимос­тью по сравнению с известными препаратами (при одинаковой эф­фективности); эффективен при состояниях, когда применение имею­щихся лекарств безуспешно; экономически более выгоден, имеет более простую методику применения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарств, не увеличивая их токсичности.

Четвертая фаза (постмаркетинговая) исследований проводится на 2000 и более человек после разрешения лекарственного препарата к медицинскому применению и промышленному производству (после поступления лекарства в аптеку). Основная цель - сбор и анализ информации о побочных эффектах, оценка терапевтической цен­ности и стратегии назначения нового лекарственного препарата. Исследования в четвертой фазе осуществляются на основе инфор­мации в инструкции по применению препарата.

При проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов важнейшей задачей является обеспечение их качества. Для достижения этой цели осуществляется мониторинг, аудит и инспекция клинических испытаний.

Мониторинг - деятельность по контролю, наблюдению и про­верке клинического испытания, осуществляемая монитором. Мони­тор является доверенным лицом организатора клинических испыта­ний (спонсора), на которого возлагается обязанность непосредст­венно контролировать ход исследования (соответствие полученных данных данным протокола, соблюдение этических норм и др.), оказывать помощь исследователю в проведении испытания, обеспе­чивать его связь со спонсором.

Аудит - независимая проверка клинического испытания, кото­рая проводится службами или лицами, не участвующими в нем.

Работая параллельно для достижения единой цели, монитор, аудиторы и официальные инспекции обеспечивают необходимое качество клинических испытаний.

При проведении клинических испытаний с участием большого количества пациентов возникает необходимость в оперативной об­работке результатов исследования. С этой целью корпорацией "Pfizer" разработаны новые методы информатики (компьютерная программа "Q-NET" для обработки базы данных, полученных при исследова­нии препарата "Viagra"), позволяющие ознакомиться в течение суток с результатами клинических испытаний с участием 1450 пациентов, которые проводятся в 155 клинических центрах, нахо­дящихся в различных странах. Создание таких программ позволяет сократить до минимума время продвижения новых препаратов на этапе клинических испытаний.

Таким образом, эффективность и безопасность лекарств гаран­тируется:

· испытаниями в условиях клиники;

· постмаркетинговыми клиническими исследованиями при широ­ком медицинском применении лекарств;

· тщательной экспертизой результатов на всех указанных выше этапах.

Наличие комплексной оценки эффективности и безопасности лекарств и экстраполяции результатов на трех этапах позволяет выявить механизмы возможного побочного действия, уровня ток сичности лекарства, а также разработать наиболее оптимальные схемы его применения.

Вырисовывается перспектива комплексного подхода, основанно­го на оптимальном сочетании принципов биофармации, новейших достижений химических и фармацевтических технологий, с широ­ким привлечением клинического опыта к созданию и производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, оче­видно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов.

2. Пути совершенствования традиционных лекарств

При разработке новых лекарственных средств с уже известным действием предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутанол - одно из новых бронхорасширяющих средств - стимулирует р-адренорецепторы в дозах, которые оказывают незна­чительное действие на адренергические рецепторы сердца. Предни-золон является более ценным стероидом, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он в меньшей степени задерживает соли в организме.

С целью преодоления таких нежелательных свойств лекарствен­ных веществ, как горький или кислый вкус, неприятный запах, раздражающее действие желудочно-кишечного тракта, боль при инъекциях, незначительная абсорбция, медленный или быстрый процессы метаболизма, нестабильность и другие, в фармакотерапии

используются различные модификации лекарственных веществ (био­логическая, физико-химическая, химическая). Для того чтобы пока­зать наличие изменения структуры лекарственного вещества, введен термин "пролекарство", который обозначает химическую модифи­кацию субстанции. В организме это новое соединение подвергается ферментации и высвобождается в виде его немодифицированной формы. В настоящее время за рубежом выпускается более 100 наименований лекарственных препаратов, содержащих антибиоти­ки, стероидные гормоны, простагландины в виде пролекарств.

Особого внимания заслуживают так называемые комбинирован­ные лекарственные препараты, в которых сочетание составных компонентов осуществляется на базе обоснованного научного экс­перимента.

Поскольку патогенез (причина возникновения и развития болез­ненного процесса в организме) вирусных респираторных инфекций представляет собой сложный комплексный процесс, затрагивающий разные участки верхних дыхательных путей, то и противопростудные препараты должны быть комплексными и обладать полифармакоте-рапевтическими эффектами. Другими словами, в комплексный пре­парат должны входить вещества, действующие на различные звенья патогенетической цепи и устранять основные симптомы простудных заболеваний.

Таблетки "Колдрекса" состоят из 500 мг парацетамола, 5 мг фенилэфрина гидрохлорида (метазона), 25 мг кофеина, 20 мг тер-пингидрата, 30 мг кислоты аскорбиновой.

Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим дей­ствием, близок по химической структуре к фенацетину и является его активным метаболитом, обусловливающим анальгетический эф­фект. Однако в отличие от фенацетина он не вызывает метгемогло-бинемии, не оказывает токсического действия на канальцевый аппарат почек. Кроме того, в отличие от аспирина парацетамол не обладает ульцерогенным действием, не вызывает желудочно-кишеч­ных кровотечений и может применяться даже больными с язвенной болезнью; в отличие от анальгина не вызывает осложнений со стороны крови в виде гранулоцитопений и гранулоцитоза.

Фенилэфрин гидрохлорид (метазон) путем воздействия на альфа-адренорецепторы вызывает сужение артериол в слизистой оболочке носа, способствуя снятию отека и устранению слизи, ощущения заложенности носа, уменьшению ринорреи и нормализации носо­вого дыхания.

Кофеин потенцирует обезболивающее действие парацетамола, оказывает общетонизирующее действие, улучшает самочувствие боль­ного.

Терпингидрат способствует разложению секрета в бронхах и более легкому его отхаркиванию; освобождая от закупорки дыха­тельные пути, способствует облегчению дыхания; обладает проти­вовоспалительным действием.

Аскорбиновая кислота восполняет дефицит витамина С в орга­низме, активирует иммунную систему, нормализует тканевое дыха­ние, способствуя таким образом усилению защитных механизмов организма.

Известны и другие комбинированные препараты "Колдрекса": "Колдрекс хот рем" (порошок в пакетах для растворения в горячей воде) и "Колдрекс найт" (сироп), которые содержат, кроме параце­тамола, прометазин гидрохлорид, обладающий седативным и жаро­понижающим эффектами, а также антиаллергическими свойствами, и декстраметорфан гидробромид, оказывающий противокашлевое действие. Он в отличие от кодеина не угнетает дыхание, не вызывает привыкания. Прием этих комбинированных препаратов целесооб­разен при болях в горле или затрудненном дыхании. Их прием в вечернее время обеспечивает противокашлевый эффект в течение ночи, что способствует нормализации сна.

Примером комбинированного препарата может служить также "Солпадеин солюбл", выпускаемый той же фармацевтической ком­панией в виде таблеток (500 мг парацетамола, 8 мг кодеина, 30 мг кофеина). Благодаря быстрому многонаправленному воздействию на периферические и центральные болевые рецепторы, препарат рекомендуется для купирования послеоперационного болевого син­дрома. По эффективности превосходит анальгин.

Комбинированный препарат "Пафеин", выпускаемый в виде таблеток, содержащих 500 мг парацетамола и 50 мг кофеина (про­изводитель ФФ "Дарница"), обладает мягким обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Кофеин, входящий в состав "Пафеина", повышает, пролонгирует и ускоряет фармацевтическое действие парацетамола. Под действием "Пафеи­на" уменьшаются катаральные явления (слезотечение, першение в горле, насморк), быстро исчезают симптомы интоксикации (сла­бость, потливость и др.). "Пафеин" особенно эффективен при проявлении первых признаков заболевания.

Комбинированный препарат "Панадол экстра" содержит 500 мг парацетамола и 65 мг кофеина, является эффективным анальгети­ком.

В последние годы на рынке лекарств реализуются многочислен­ные комбинированные препараты, содержащие парацетамол и анти-гистаминные, отхаркивающие, противокашлевые, бронхорасширя-ющие и противовоспалительные лекарственные средства. Так в "Томапирине" (производитель фирма "Берингер Инчельхайм") па­рацетамол (200 мг) сочетается с ацетилсалициловой кислотой (250 мг), что приводит к потенцированию анальгетического и жаропонижа­ющего эффектов этих веществ. Сочетание этих веществ с кофеином (50 мг) приводит к повышению эффективности комбинации данно­го состава примерно на 40%, за счет чего появляется возможность уменьшения дозы парацетамола и ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, это приводит к улучшению переносимости комбинированного препарата.

Димедрол и другие антигистаминные средства в сочетании с парацетамолом применяются для облегчения симптомов заболева­ния при бронхитах, аллергических ринитах. Такие лекарственные средства, как фенилэфрин, эфедрин, псевдоэфедрин и др. являются эффективными сосудосуживающими препаратами, снижающими отек слизистой оболочки носовых ходов. В комбинации с парацета­молом они используются для купирования головной боли, лихорад­ки, застойных явлений в слизистой оболочке верхних дыхательных путей у детей с ринитами, острыми респираторными заболеваниями. Противокашлевые средства (дифенгидрамин) в сочетании с параце­тамолом используются для облегчения головной боли, лихорадки, боли в горле и при кашле у больных гриппом и простудными заболеваниями.Консультативной комиссией по безрецептурным лекарствен­ным препаратам при ВДА США допускаются комбинированные составы, содержащие парацетамол и три дополнительных компо­нента, в случае их использования для облегчения симптоматики, связанной с простудой, гриппом, аллергическим ринитом, брон­хитом.

Известный комбинированный препарат "Гиналгин" в виде ваги­нальных таблеток (производитель "Польфа") содержит хлорхиналь-дол и метронидазол. Благодаря этому имеет широкий спектр дейст­вия в отношении анаэробных грамотрицательных и грамположи-тельньгх бактерий. "Гиналгин" обладает высокой эффективностью при лечении вагинитов, вызванных бактерилаьной флорой, ваги­нального трихомониаза и вагинитов, вызванных одновременным воздействием бактерий, трихомонад и грибов.

В последнее время в медицинской практике широко применяют­ся научно обоснованные составы комбинированных препаратов в виде мазей.

Использование комбинированных лекарственных препаратов, об­ладающих многонаправленным действием на симптомы того или иного заболевания позволяет максимально реализовать требования современной фармакотерапии, повысить ее эффективность и избе­жать многих, часто непредвиденных, побочных явлений.

Важным вопросом фармацевтической технологии является по­вышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах, поскольку их биологическая доступность в значи­тельной степени зависит от размера частиц. Известно также, что процесс растворения вещества связан с явлениями фазового пере­хода на границе твердое вещество - раствор. Интенсивность этого процесса зависит от площади поверхности раздела фаз. Однако диспергирование, даже микронизация веществ не всегда приводит к увеличению скорости их растворения и абсорбции. Увеличение межмолекулярных сил сцепления, наличие электрического заряда частиц ведет к их укрупнению - агрегации. Все это не позволяет получить водные растворы труднорастворимых веществ, а значит, и избежать таких нежелательных явлений, как абсцессы, денатурация белков, некрозы, обезвоживание тканей, эмболии, и прочих ослож­нений, которые наблюдаются при применении масляных и спирто­вых растворов в виде инъекций.

Повышение растворимости лекарственных веществ в воде и других растворителях предполагает значительное повышение их эффективности. Добиться этого можно за счет использования:

· сорастворителей (бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропилен-гликоль, полиэтиленоксиды и др.);

· гидротропных средств (гексаметилентетрамин, мочевина, на­трия бензоат, натрия салицилат, новокаин и др.);

· явления солюбилизации, например, витаминов A, D, Е, К, стеро­идных гормонов, барбитуратов, антибиотиков, сульфанилами­дов, эфирных масел и т.д., которое позволяет повысить не только растворимость веществ, но и значительно увеличить их стабиль­ность. Примером может служить лекарственная система в аэрозольной упаковке "Ингалипт ";

· явления комплексообразования, например, иод хорошо растворяется в концентрированных растворах калия иодида, полиеновые анти­биотики - в присутствии поливинилпирролидона. Кроме повыше­ния растворимости лекарственных веществ, явление комплексооб­разования может значительно уменьшить раздражающую способ­ность лекарственного вещества на слизистую или кожу. Например, такой антисептик, как иод, образуя комплексное соединение с поливиниловым спиртом, теряет присущее ему прижигающее дей­ствие, что и используется при получении "Иодинола ". В некоторых случаях образование комплексных соединений при­водит к заметному повышению биологической доступности образовав­шегося продукта и одновременно - к значительному повышению его терапевтической эффективности. Так, комплекс левомицетин - поли-этиленоксид эффективнее самого антибиотика в 10-100 раз.

Значительному увеличению скорости растворения труднораство­римых веществ может способствовать использование так называе­мых твердых дисперсных систем, представляющих собой лекарст­венное вещество, диспергированное путем сплавления или раство­рения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе-матрице. Так, растворимость аймалина увеличивается в 40 раз, цинаризина - в 120 раз, резерпина - 200 раз и т.д. Кроме того, изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (моле­кулярную массу, растворимость), можно регулировать биодоступ­ность лекарственной субстанции, создавать лекарственные формы направленного действия.

Важнейшей проблемой в фармацевтической технологии является стабилизация лекарственных систем. Связано это с тем, что лекар­ственные вещества, главным образом в процессе приготовления лекарственных препаратов и их хранения, под воздействием хими­ческих (гидролиз, омыление, окисление, полимеризация, рацемиза­ция и др.), физических (испарение, изменение консистенции, рас­слаивание, укрупнение частиц) и биологических (прокисание и др.) явлений изменяют свои свойства. С этой целью для стабилизации гомогенных лекарственных систем (растворов для инъекций, глаз ных капель и др.) широко используют различные химические (до­бавление стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и т.д.) или физические методы (использование неводных растворителей, ампу-лирование в токе инертного газа, параконденсационный способ, нанесение защитных оболочек на таблетки и драже, микрокапсули-рование и др.).

Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспен­зии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС.

Здесь уместно привести пример "иммобилизованных" лекарст­венных средств: ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железо-производных декстранов и альбумина для лечения анемии; гамма-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др., которые со­здаются с целью стабилизации и пролонгации их действия (см. подразд. 9.2).

Не менее важной проблемой фармацевтической технологии яв­ляется продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактери­альных лекарств, при снижении концентрации которых падает эф­фективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы мик­роорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия.

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть ис­пользованием различных методов:

· физиологического, который обеспечивает изменение скорости всасывания или выведения вещества из организма. Это наиболее часто достигается путем охлаждения тканей в месте инъекции лекарства, использования кровососной банки или путем введения гипертонических или сосудосуживающих растворов, подавления выделительной функции почек;

· химического - посредством изменения химической структуры лекарственного вещества (путем комплексообразования, полиме­ризации, этерификации и пр.);

· технологического - за счет подбора носителя с определенными свойствами, изменения вязкости раствора, подбора вида лекар­ственной формы и т.п. Например, глазные капли с пилокарпином гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вы­мываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же

· капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч.

Заменив глазные капли мазью, можно увеличить время действия последней по сравнению с водным раствором пилокарпина гидрохлорида почти в 15 раз. Таким образом, изменяя такой технологический показатель, как вязкость или вид лекарственной формы, можно увеличить время действия препарата и его эффективность.

Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а следовательно, и к более высокой их терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и тароукупорочных материалов, внедрение мало­отходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и т.д., что, в свою очередь, шаг за шагом будет повышать качество и терапевтическую эффективность лекарств.

В последнее время фармакотехнологов и других специалистов привлекает проблема создания лекарств принципиально нового типа, так называемых лекарств направленного действия с заданными фар-макокинетическими свойствами, которые в отличие от традицион­ных или классических лекарств характеризуются:

· пролонгированным действием;

· контролируемым высвобождением действующих веществ;

· их целевым транспортом к мишени .

Лекарства нового поколения принято называть терапевтически­ми системами, которые частично или полностью отвечают выше­указанным требованиям.

Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) - это уст­ройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система, и терапевтическую программу.

ТЛС обеспечивает постоянное снабжение организма лекарствен­ными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами (см. подразд. 9.9). Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самолро-граммируется. Такие терапевтические системы создаются за рубе­жом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распростра­нения в медицинской практике.

Следует отметить, что оптимальную стратегию по созданию со­временных лекарственных препаратов можно выработать только на базе тщательно спланированных технологических и биофармацев­тических экспериментальных исследований и квалифицированной интерпретации полученных данных.

2.1. Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего

С целью улучшения лечебных свойств традиционных лекарств усилия всех специалистов, разрабатывающих лекарственные пре­параты, направлены на использование новых технологий их полу­чения, совершенствование составов, повышение специфичности и изучение как можно более полного механизма их действия на различные системы и органы человека. Продвижения в этом направ­лении все ощутимее и появляется надежда, что лекарственные препараты в следующем тысячелетии станут более действенными и эффективными средствами лечения многих заболеваний. Широко будут применяться лекарственные препараты в виде терапевтиче­ских систем и биопродуктов, особенно таких, как пептиды и про­белки, которые практически невозможно получить синтетически. Поэтому становится понятным возрастающее значение биотехноло­гии для фармацевтической промышленности.

Сегодня биотехнология стремительно выдвигается на передний край научно-технического прогресса. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и физики, а с другой стороны, - острая потребность в новых технологиях, спо­собных улучшить состояние здравоохранения и охраны окружающей среды, а главное - ликвидировать нехватку продовольствия, энер­гии и минеральных ресурсов.

В качестве первоочередной задачи перед биотехнологией стоит создание и освоение производства лекарственных препаратов для медицины: интерферонов, инсулинов, гормонов, антибиотиков, вакцин, моноклональных антител и других, позволяющих осуществлять ран­нюю диагностику и лечение сердчено-сосудистых, злокачественных, наследственных, инфекционных, в том числе вирусных заболеваний.

По оценкам специалистов мировой рынок биотехнологической продукции уже к середине 90-х годов составил около 150 млрд долларов. По объему выпускаемой продукции и числу зарегистри­рованных патентов Япония занимает первое место среди стран, преуспевающих в области биотехнологии, и второе - по производ­ству фармацевтической продукции. В 1979 году на мировой рынок было выпущено 11 новых антибиотиков, 7 из них синтезировано в Японии. В 1980 году фармацевтическая промышленность Японии освоила производство веществ широкой номенклатуры: пеницилли-нов, цефалоспорина С, стрептомицина, полусинтетических анти­биотиков второго и третьего поколений, противоопухолевых пре­паратов и иммуномодуляторов. Среди десяти ведущих мировых производителей интерферона - пять японских. С 1980 года фирмы активно включились в разработку технологий, связанных с иммо­билизованными ферментами и клетками. Проводятся активные исследования, направленные на получение термостойких и кисло­тоустойчивых ферментов. 44% новых продуктов, полученных с помощью биотехнологий, нашли применение в фармации и только 23% - в пищевой или химической промышленности.

Биотехнология оказывает воздействие на различные отрасли про­мышленности Японии, включая производство вино-водочных изделий, пива, аминокислот, нуклеидов, антибиотиков; рассматривается как одно из самых перспективных направлений развития пищевого и фармацев­тического производства и на этом основании включена в исследователь­скую программу по созданию новых промышленных технологий. Суще­ствует государственная программа, направленная на разработку новых технологий получения гормонов, интерферонов, вакцин, витаминов, аминокислот, антибиотиков и диагностических препаратов.

Второе место после Японии по объему продуктов биотехнологии и первое место по производству фармацевтической продукции принадле­жит США. На антибиотики приходится 12% мировой продукции. Зна­чительные успехи достигнуты в области синтеза инсулина, гормона роста человека, интерферона, фактора свертывания крови VIII, диа­гностических тестов, вакцины против гепатита В и других лекарст­венных препаратов, а также непрерывного процесса конверсии саха­ра в этиловый спирт. В 1983 году был синтезирован лейкоцитарный интерферон человека высокой чистоты. Методами генной инженерии овладели многие фармацевтические фирмы США. Быстро развиваются средства информации, связанные с биотехнологией. Определенные успехи в области биотехнологии имеются и в других странах мира.

Понятие "биотехнология" собирательное и охватывает такие области, как ферментационная технология, применение биофакто­ров с использованием иммобилизованных микроорганизмов или энзимов, генная инженерия, иммунная и белковая технологии, технология с использованием клеточных культур как животного, так и растительного происхождения.

Биотехнология - это совокупность технологических мето­дов, в том числе и генной инженерии, использующих живые организмы и биологические процессы для производства лекар­ственных средств, или наука о разработке и применении живых систем, а также неживых систем биологического происхождения в рамках технологических процессов и инду­стриального производства.

Современная биотехнология - это химия, где изменение и превра­щение веществ происходит с помощью биологических процессов. В острой конкуренции успешно развиваются две химии: синтетическая и биологическая. Синтетическая химия, сочетая и перетасовывая атомы, переделывая молекулы, создавая новые вещества, неведомые в природе, окружила нас новым миром, который стал привычным и необходимым. Это - лекарства, моющие средства и красители, цемент, бетон и бумага, синтетические ткани и меха, пластинки и драгоценные камни, духи и искусственные алмазы. Но чтобы получить вещества "второй природы" необходимы жесткие условия и специфические катализаторы. Напри­мер, связывание азота происходит в промышленных прочных аппаратах при высокой температуре и огромном давлении. При этом в воздух выбрасываются столбы дыма, а в реки - потоки сточных вод. Для азотофиксирующих бактерий этого совсем не требуется. Имеющиеся в их распоряжении энзимы осуществляют эту реакцию в мягких условиях, образуя чистый продукт без отходов. Но самое неприятное заключается в том, что пребывание человека в окружении "второй природы" стало оборачиваться аллергией и другими опасностями. Неплохо бы держаться поближе к природе-матери. И если делать искусственные ткани, пленки, то хотя бы из микробного белка, если применять лекарственные пре­параты, то прежде всего те, которые вырабатываются в организме. Отсюда вырисовываются перспективы развития и использования в фармацевтической промышленности биотехнологий, где применяются живые клетки (в основном такие микроорганизмы, как бактерии и дрожжевые грибки или отдельные энзимы, выполняющие роль катали­заторов только определенных химических реакций). Обладая феноме­нальной избирательностью, энзимы осуществляют одну-единственную реакцию и позволяют получить чистый продукт без отходов.

Однако энзимы нестойкие и быстро разрушаются, например, при повышении температуры трудно выделяются, их нельзя использо­вать многократно. Это и обусловило, главным образом, развитие науки об обездвиженных (иммобилизованных) ферментах. Основа, на которую "сажают" фермент, может иметь вид гранул, волокон, пленок из полимеров, стекла, керамики. Потери энзима при этом минимальны, а активность сохраняется месяцами. В настоящее время научились получать иммобилизованные бактерии, которые вырабатывают энзимы. Это упростило их использование в произ­водстве и сделало метод более дешевым (не надо выделять энзим, очищать его). Кроме того, бактерии работают в десять раз дольше, что сделало технологический процесс экономичнее й проще. Тра­диционная ферментационная технология превратилась в биотехно­логию со всеми признаками передовой технологии.

Ферментные технологии с большим экономическим эффектом стали применять для получения чистых аминокислот, переработки крахмалосодержащего сырья (например, кукурузного зерна в сироп, состоящий из глюкозы и фруктоы). За последние годы это произ­водство превратилось в многотоннажное. Развиваются производства по переработке опилок, соломы, бытовых отходов в кормовой белок или спирт, который используют для замены бензина. Ферменты сегодня широко используются в медицине как фиброиолитические препараты (фибринолизин + гепарин, стрептолиаза); при расстрой­ствах пищеварения (пепсин + хлористоводородная кислота, пепси-дил, абомин, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, дигестал, три-фермент, холензим и др.); для лечения гнойных ран, При образова­нии спаек, рубцов после ожогов и операций и т.д. Биотехнология позволяет получать большое количество ферментов медицинского назначения. Их используют для растворения тромбов, лечения на­следственных заболеваний, удаления нежизнеспособных, денатури­рованных структур, клеточных и тканевых фрагментов, освобожде­ния организма от токсических веществ. Так, с помощью тромболи-тических ферментов (стрептокиназы, урокиназы) спасена жизнь многим больным с тромбозом конечностей, легких, коронарных сосудов сердца. Протеазы в современной медицине применяются для освобождения организма от патологических продуктов, для лечения ожогов.

Известно около 200 наследственных заболеваний, обусловленных дефицитом какого-либо фермента или иного белкового фактора. В настоящее время делаются попытки лечения этих заболеваний с применением ферментов.

Новые возможности открывает генная инженерия и другие ме­тоды биотехнологии в производстве антибиотиков, обладающих высокой избирательной физиологической активностью по отноше­нию к определенным группам микроорганизмов. Однако антибио­тики имеют и ряд недостатков (токсичность, аллергенность, устой­чивость патогенных микроорганизмов и др.), которые существенно можно ослабить за счет их химической модификации (пеницилли-ны, цефалоспорины), мутасинтеза, генной инженерии и других способов. Многообещающим подходом может служить инкапсули­рование антибиотиков, в частности, включение их в липосомы, что позволяет прицельно доставлять лекарственное вещество только к определенным органам и тканям, повышает его эффективность и снижает побочное действие.

С помощью генной инженерии можно заставить бактерии выра­батывать интерферон - белок, выделяемый клетками человека в низких концентрациях при попадании в организм вируса. Он уси­ливает иммунитет организма, подавляет размножение аномальных клеток (противоопухолевое действие), используется для лечения болезней, вызываемых вирусами герпеса, бешенства, гепатитов, цитомегаловирусом, вызывающим опасное поражение сердца, а также для профилактики вирусных инфекций. Вдыхание аэрозоля интерферона позволяет предупредить развитие ОРЗ. Интерфероны оказывают лечебное действие при заболевании раком груди, кожи, гортани, легких, мозга, а также рассеяного склероза. Они полезны при лечении лиц, страдающих приобретенными иммунодефицитами (рассеянной миеломой и саркомой Капоци).

В организме человека вырабатывается несколько классов интер­ферона: лейкоцитарный (а), фибробластный (р-интерферон, удоб­ный для массового производства, поскольку фибробласты в отличие от лейкоцитов размножаются в культуре), иммунный (у) из Т-лим-фоцитов и е-интерферон, образуемый эпителиальными клетками.

До введения методов генной инженерии интерфероны получали из лейкоцитов донорской крови. Технология сложная и дорогостоя­щая: из 1 л крови получали 1 мг интерферона (одна доза для инъекций).

В настоящее время а-, (3- и у-интерфероны получают с примене­нием штамма E.coli, дрожжей, культивируемых клеток насекомых (Dro-zophila). Очищают с использованием моноклональных (клон - совокуп­ность клеток или особей, произошедших от общего предка путем бесполого размножения) антител или другими способами.

Биотехнологическим методом получают и интерлейкины - срав­нительно короткие (около 150 аминокислотных остатков) полипеп­тиды, участвующие в организации иммунного ответа. Образуются в организме определенной группой лейкоцитов (микрофагами) в от­вет на введение антигена. Используются как лечебные средства при иммунных расстройствах. Путем клонирования соответствующих генов в E.coli или культивирования лимфоцитов in vitro получают интерлейкин-L (для лечения ряда опухолевых заболеваний), фактор крови VIII (культивированием клеток млекопитающих), фактор IX (необходим для терапии гемофилии), а также фактор роста }